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腦癌是除白血病之外第二常見的兒童惡性腫瘤，也是兒童癌癥相關死亡的主要原因。

兒童腦腫瘤在許多方面與成人腦腫瘤有著本質的不同。最近出版的第五版《WHO中樞神經系統腫瘤分類》（WHO CNS5）首次構建了兒童中樞神經系統腫瘤的章節：1）首次將成人膠質瘤與兒童膠質瘤分開，明確提出這是兩種疾病，有著不同的分子變異特征；2）首次提出兒童型彌漫性低級別膠質瘤（DLGG）和彌漫性高級別膠質瘤（DHGG）的概念。

考慮到兒童腦腫瘤分子變異及治療和成人腦腫瘤的不同。

2022年7月12日，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布了首個治療兒童腦癌的新指南（NCCN指南：兒童中樞神經系統癌癥 2023.V1），建議所有兒童型彌漫性高級別膠質瘤患者都應接受具有中樞神經系統腫瘤管理經驗的多學科團隊進行護理；同時，強調了廣泛的NGS檢測在兒童型彌漫性高級別膠質瘤中的診斷、治療和確定患者臨床試驗機會方面的重要性。值得一提的是，NCCN目前發布的首個兒童腦癌指南僅包括 兒童型彌漫性高級別膠質瘤 這一類型，在未來或許會考慮擴大指南以包括其他CNS腫瘤類型。

兒童型彌漫性高級別膠質瘤的流行病學：

1）14.8%的顱內腫瘤發生在兒童和青少年（<19歲）；

2）兒童和青少年中彌漫性高級別膠質瘤的發病率約為1.8/10萬人；

3）發病率隨年齡而變化；

4）5年總生存率<20%；

5）預后特征包括發病時的年齡（）、腫瘤位置、性別、切除范圍和基因組圖譜。

兒童型彌漫性高級別膠質瘤的風險因素：

遺傳危險因素包括但不限于：

1）1型神經纖維瘤病（NF1）；

2）Li-Fraumeni綜合征、Turcot綜合征、Lynch綜合征；

3）體質錯配修復缺陷（cMMRD）；

4）電離輻射暴露。

兒童型彌漫性高級別膠質瘤的四種類型：

1）彌漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變；

2）彌漫性半球膠質瘤，H3 G34突變型；

3）彌漫性兒童高級別膠質瘤，H3及IDH野生型；

4）嬰兒型半球膠質瘤。

兒童型彌漫性高級別膠質瘤通常具有進展迅速，治療復雜，預后差等特點，常用治療手段包括手術、放療（RT）和化療。外科手術的目標包括腫瘤相關腫塊效應的安全降低和獲得足夠的組織進行組織學和分子檢測分類。此外，NCCN還建議對患者進行遺傳咨詢和/或癌癥易感性評估。

按照世界衛生組織的規定，兒童型彌漫性高級別膠質瘤分類的標準做法應包括：1）組織病理學；2）免疫組化和3）分子特征的整合。

1）組織病理學（HE）：正常情況下應先進行腫瘤的組織學和免疫組化檢查。在標本不足的情況下可以跳過分子標記的免疫組化檢測，而不是直接提交組織進行分子檢測。

2）免疫組化（IHC）：NCCN指南建議對BRAF V600E、H3 K27me3（及H3 K27M）、INI1（SMARCB1）及IDH1 R132H等生物標志物進行檢測。這些檢測對于確定高級別和低級別膠質瘤，以及發現預后相關性和治療意義的分子變異至關重要。

3）分子特征（NGS及甲基化）：兒童型彌漫性高級別膠質瘤是一種罕見的，但生物多樣性的腫瘤。在成人中，分子檢測仍然相對簡單，主要是區分IDH-突變型和IDH-野生型膠質瘤。然而，在大多數兒童腫瘤中，在眾多公認的病理實體中存在著高度的組織學重疊和非特異性組織學特征，并且兒童膠質瘤的潛在分子改變與成人不同。這強調了分子檢測在兒童腫瘤診斷中的巨大重要性。在許多病例中，分子檢測對診斷至關重要，可將高級別膠質瘤與低級別膠質瘤區分開來，并發現已被證明與預后相關的分子改變。

鑒于感興趣的關鍵基因數量，結合多種變異類型的反復性改變（包括點突變、插入/缺失、拷貝數變化和融合），因此，需要廣泛的NGS檢測來全面分類兒童型彌漫性高級別膠質瘤。NCCN指南建議使用NGS來檢測ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合變異，并推薦RNA測序和高分辨率拷貝數陣列方法（檢測融合及拷貝數變異）。此外，雖然DNA甲基化分析可以提供更客觀、更準確的腫瘤分類，然而，它不應該用作一線的分子檢測。

最后，NCCN指南還建議，在兒童腫瘤群體中，應當在適當的臨床背景下強烈考慮進行胚系基因檢測來確定遺傳性癌癥風險。但需要注意的是，并不是所有的NGS檢測都能區分胚系和體系變異（比如tumor-only NGS檢測方法）。

在兒童型彌漫性高級別膠質瘤的治療策略方面，主要分為兩大塊：1）輔助治療；2）復發或進展性疾病治療。

1）輔助治療：NCCN指南仍然推薦 放療+化療 作為首選方案，但指出其他靶向和免疫治療可以作為“其他推薦選項”或“在某些情況下有用”。

比如（靶向治療包括但不限于以下幾種），如果患者攜帶有BRAF V600E突變，可以使用達拉非尼+曲美替尼或維莫非尼進行靶向治療，而無需化療。如果患者攜帶有NTRK融合，可以使用拉羅替尼或恩曲替尼進行靶向治療，而無需化療。如果患者攜帶有超突變，則可以考慮使用免疫檢查點抑制劑進行治療，例如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行免疫治療，而需要化療。

2）復發或進展性疾病治療：NCCN指南推薦（靶向治療包括但不限于以下幾種）基于BRAF V600E突變、NTRK融合和超突變生物標志物的治療方案作為首選方案。除了維莫非尼和納武利尤單抗外，這些治療策略中的大部分都在美國獲批用于與腫瘤（類型）無關的難治性兒童癌癥患者。同時，NCCN指南也指出，雖然靶向治療仍然有限，但臨床試驗分層越來越依賴于分子特征，強烈鼓勵有條件的患者參與臨床試驗。

綜合而言，兒童中樞神經系統癌癥指南是NCCN發布的首個兒童腦癌指南，也是繼兒童急性淋巴細胞白血病、兒童侵襲性成熟B細胞淋巴瘤、兒童霍奇金淋巴瘤和腎母細胞瘤指南發表后，NCCN發布的第5項針對兒童癌癥的指南，強調了廣泛的NGS檢測在兒童腦癌診斷、治療和確定患者臨床試驗機會方面的重要性。